薬剤性肝障害の診断

薬物性脂肪肝障害は、主に薬物が脂肪を損傷するメカニズムによって引き起こされます。薬物とその代謝物は肝臓に直接毒性作用を及ぼすため、より効果的に予防するためには、薬物の使用も真剣に受け止める必要があります。

1. 薬物誘発性肝障害のメカニズムを理解するには、まず肝臓における薬物の代謝特性を理解する必要があります。通常、消化管から吸収される薬物は門脈を経由して肝臓に入ります。肝臓は薬物の蓄積、変換、代謝にとって重要な器官です。肝臓におけるほとんどの薬物の代謝プロセスには、変換と結合の 2 つの段階、つまり第 1 相代謝と第 2 相代謝が含まれます。第一相代謝反応は主に酸化、還元、加水分解反応を含みます。この相反応後、薬物の極性が高まり、つまり水溶性が高まり、体外に排出されやすくなります。第一相代謝に関与する酵素は主にシトクロムP450（CYP）です。第二相代謝反応は主に抱合反応です。この相反応後、薬物はグルクロン酸、メチル、スルフヒドリル、グリシンなどの基と結合してより極性のある物質を形成し、胆汁や尿を通じて体外に排出されます。薬剤によっては、第 1 相代謝のみを必要とするものもあれば、第 1 相代謝と第 2 相代謝の両方を必要とするものもあります。肝臓における第 I 相および第 II 相代謝酵素の遺伝子は集団内で多型性があるため、個人によって薬剤に対する耐性や感受性に大きな違いがあります。人によっては、一部の薬剤が代謝の過程で毒性物質や発がん性物質を生成し、さらに肝臓にダメージを与えたり、もともと非抗原性の薬剤が肝臓で変換されて抗原性代謝物を形成し、免疫による肝臓のダメージを与えたりします。

2. 薬物およびその中間代謝物の肝臓に対する直接的な毒性作用：

CYPによる薬物代謝によって生成される求電子ラジカルやフリーラジカルなどの活性代謝物は、通常、グルタチオン（GSH）と結合することで解毒され、肝臓障害を引き起こしません。しかし、薬物を過剰に摂取したり、薬物代謝に遺伝的異常があったりすると、求電子ラジカルやフリーラジカルなどの活性代謝物が大量に発生し、肝臓中のGSHを枯渇させ、細胞膜リン脂質の不飽和脂肪酸と結合して脂質過酸化を引き起こします。膜損傷とカルシウムATPの自己安定性の破壊を引き起こし、ミトコンドリアの損傷と肝細胞壊死につながります。また、求電子基は肝細胞タンパク質のシステイン残基のチオール基やリジン残基のアミノ基などの求核基と共有結合し、アクチンの凝固と細胞骨格の破壊を引き起こし、細胞膜の化学的および生理学的特性を失わせ、細胞壊死を引き起こします。薬物およびその代謝物は、細胞代謝の特定のリンクを妨害し、タンパク質の合成や胆汁酸の正常な分泌に影響を与え、肝細胞の損傷や胆汁うっ滞を引き起こすこともあります。このタイプの薬剤誘発性肝障害は用量依存的で予測可能であり、動物で再現可能です。

3. 薬物に対する身体の特異体質反応。アレルギー性（免疫特異体質）および代謝性（代謝特異体質）が含まれます。前者は主に、薬物またはその活性代謝物がハプテンとして作用し、内因性タンパク質と結合して免疫原との自己抗体を形成し、肝細胞の死または破壊を誘発する可能性があるためです。この免疫原は CD4+ 細胞によって認識され、いくつかのサイトカインの産生を誘発し、さらに CD8+ T 細胞を活性化し、Fas またはパーフォリンを介した肝細胞のアポトーシスと細胞損傷を引き起こします。後者は主に個々の薬物代謝酵素の遺伝子多型に関連しており、薬物代謝能力の低下、薬物プロトタイプおよび/または中間代謝物の蓄積、肝細胞への毒性を引き起こします。薬物に対する身体の特異な反応によって引き起こされる DILI は、投薬量や治療過程とは関係がありません。このタイプの肝障害は少数の人にのみ発生し、ほとんどの人にとって安全です。予測不可能であり、実験動物モデルで再現できないことがよくあります。